还有一些人跟随哥伦布到新大陆，感染梅毒之后又回去。1494年，安东尼奥·托雷斯（Antonio de Torres）带着26名奴隶从美洲回去，第二年春天又带着300名奴隶回去（另外有200名死于途中）。士兵“跟这些无耻又淫荡的印第安妇女在一起，行为举止也跟着放浪形骸，都得了这种肮脏的疾病”。＇4＇
1495年，法国军队（连同染病的西班牙人）入侵那不勒斯王国。在18000名骑兵和2万名步兵围攻之下，那不勒斯人很快就投降。5月，法国国王查理八世乘着四匹白马牵拉的战车，进入他所征服的城市。当地人最初接纳入侵者，甚至表现得很亲善，但是入侵者恣意掠夺和纵情酒色，因此激起反抗，一个星期内就将查理驱逐出去。
各式各样的人都有可能在那时将梅毒从西班牙带到意大利，如：跟随哥伦布的水手＇5＇，从新大陆带回来的妇女，当时被西班牙驱逐出境的犹太人与摩尔人，斐迪南派来协助那不勒斯阿方索二世（Alfonso II）抵抗法国人的西班牙军队，以及伴随斐迪南军队大约500名来自各国的妓女。
有许多国王感染梅毒，可怜的查理是第一位牺牲者。勃艮第王宫的历史学家泄露出查理患上大水痘的秘密：“他被一种猛烈、骇人听闻和令人讨厌的疾病折磨，许多随从回到法国也都感染这种十分痛苦的疾病，在他们回来之前，没有人听过这种可怕的恶性传染病，所以就叫那不勒斯病。”＇6＇三年后，查理因为头撞到过低的门楣，导致中风而死，年仅28岁。＇7＇
至于妓女在传播梅毒中所扮演的角色，可参考当地人的说法。解剖学家加布里洛·法洛皮欧（Gabrielo Falloppio）回想他父亲说的故事，当时他父亲跟一些西班牙士兵与染病的妓女躲在一个堡垒里，西班牙士兵以食物不够为借口将妓女赶出去，法国士兵很高兴地接收，这也算是细菌战的早期范例。法洛皮欧写道，西班牙士兵从美洲回到欧洲，携带的病菌比黄金还多，在围攻那不勒斯时将这疾病传染给其他欧洲士兵。
1495年6月18日，西西里医生斯奎拉秀（以生动的拉丁文）记载这新的传染病可能是最严重的病情：
全身长满脓包，还有许多致命的狼疮。这个病的症状是：浑身发痒，关节疼痛，迅速发高烧，皮肤肿胀带有令人恶心的疥癣，到处都是肿瘤，最初是紫红色，然后变得比较暗黑。几天后，似乎有好转的迹象，然后又长出瘤，看起来像是被挤干的小海绵，症状持续不会超过一年，但受过感染的皮肤还是有许多疤痕。通常是从私处开始……我劝你以新的疗法来治疗意大利人带来的疾病，没有什么比这个野蛮人的毒咒更严重。＇8＇
有人将他们的经验记载下来，留下了可怕又阴森的文献。约瑟夫·葛伦佩克（Joseph Grunpeck）以写实的方式生动描述梅毒（第一本有关梅毒的书）：“这疾病先在龟头出现症状，留下伤疤，双手肿胀几乎无法环抱。”＇9＇腐臭味的脓汁从嘴巴里的脓疮流出来，全身都是脓包。外表的症状治疗好了，但是静脉、动脉、四肢和关节都还很痛。他以81岁高龄过世，也显示出梅毒的症状难以预测。
赞成梅毒源自新大陆的人，除了引用迪亚兹的观点，还经常提及两位证人的说法。马德里的贵族法兰德兹·奥维多（Fernandez de Oviedo），曾经是唐璜（Don Juan）少年时期的侍从，他担任新大陆金矿和银矿的负责人时，写过有关印第安人的历史。＇10＇哥伦布第一次航行成功归来，带着黄金饰品、奴隶和色彩缤纷的鹦鹉，斐迪南与伊莎贝拉设宴庆功，奥维多也出席。他曾访问过哥伦布的水手和新大陆的当地人，对于这个新疾病的报告有其独特见解：
美洲的复仇（2）
陛下可能认为这种疾病来自印度群岛＊，印第安人得这种病相当普遍，但在这些岛屿，此病不像我们这里这么危险。……这个疾病第一次在西班牙出现，是在舰队司令哥伦布发现印度群岛回来之后。有些基督徒跟着哥伦布发现新大陆，许多人还去第二次，带回这种“天谴”，他们传染给其他人。＇11＇
奥维多将这种新疾病归咎于伊斯帕尼奥拉岛上淫荡的女性。18世纪一位历史学家戈弗雷（）又加上了巫术和月经的不洁，他引用奥维多的话：“当地妇女生性懒惰，卫生习惯较差，跟虫、蜘蛛、蛇和蝙蝠生活在一起，还吃一种美味的蜥蜴，当地人吃了无所谓，但是其他人吃了会中毒。”＇12＇（总是认为疾病的起源是女性，而非男性，这也不是最后一次有人这么认为。）
第二个证人是卡撒斯，他是以受压迫美洲土著的护卫者而著称。卡撒斯写有西印度群岛的历史，确定在哥伦布之前伊斯帕尼奥拉就有梅毒存在：“我不怕麻烦，自己跟岛上的印第安人询问好几次，了解这岛上是否早就有这疾病，他们回答是肯定的……众所皆知，那些无法自制的西班牙人，在这岛上没有守贞而感染。”＇13＇
反对梅毒源自美洲的人则认为，如果船上有船员腐烂化脓的状况，航行日志一定会记载。征服伊斯帕尼奥拉的欧洲人，应该跟查理八世在那不勒斯的欧洲士兵一样，极易染上这种病，但是，航行日志上没有提到从新大陆回来的水手在船上有腐烂发臭的症状。费尔南多关于伊斯帕尼奥拉梅毒患者水手的报告，没有提到悲惨的症状。赫南·科提斯（Hern噉 Cort巗）可能得过梅毒＇14＇，布宜诺斯艾利斯的创建者佩德罗·孟多沙（Pedro de Mendoza）也是，他们都不像欧洲早期的患者那样出现丑陋的症状。事实上，迪亚兹只是叙述：“西班牙人以前从来没有遭遇这种疾病，所以当他们感受到这种痛苦和其他症状，就认为是海上航行疲劳所造成的。”＇15＇查理八世的军队体验到这种可怕的、逐渐消失体力甚至致命的梅毒症状，却没有人认为这只是白天工作太辛劳所造成的。
哥伦布和他的水手没有出现脓疮的现象，是不是这种传染病在初期阶段有另外一种毒性更强的变种？这种疾病最初在欧洲出现时是什么样子，有些人会提出疑问，如果这种藉由性交传染的病原体会造成全身恶臭腐烂，怎么可能传播如此快速？何况如果1495年那不勒斯爆发大流行之前，梅毒就已在欧洲存在好几个世纪，为什么以前没有流行过？19世纪梅毒专家乔纳森·哈钦森（Jonathan Hutchinson）和许多专家的结论是，一定是水手碰巧带回来某些有机体。由于是在探险家回来之后就迅速传播，很难相信以前就有这种病，只是没有造成传染流行。
16世纪的骑士乌尔利奇·赫顿（Ulrich von Hutten）（曾经得过梅毒），是荷兰人类学者伊拉斯莫斯（Erasmus）（也得过梅毒＇16＇）的朋友，他指出，这种新疾病出现皮肤的症状只有七年，之后传播的速度减慢，而且变得隐伏不明显。那些坚持梅毒早就存在于欧洲的人认为，梅毒的病原体本来是比较无害的密螺旋体，忽然突变成致命的性病媒介，几年后又突变得毒性较弱。反对这种说法的人嘲笑说，这种说变就变的演化不适用于密螺旋体。＇17＇
埃利斯·赫德森（Ellis ）是研究密螺旋体的学者，他认为可能有不只一种梅毒：“病毒品种本来就易变不稳定，很容易因环境而转换和改变。”＇18＇1913年，纽约洛克菲勒研究机构的野口英世（Hideyo Noguchi）首先在梅毒末期患者的脑中发现螺旋体，他声称已经分离出可能产生各种不同的病原体的苍白密螺旋体。如果那不勒斯流行时期存在的是一种没有脓疮的病原，那么脓疮型病原体在七年后还没有发生突变，那就是比较不成功的病原体。
15世纪费拉拉（Ferrara）的医学教授尼可洛·里欧尼塞诺（Nicol？Leoniceno），人类学家和医学哲学的专家，他支持这种观点。1497年，里欧尼塞诺和一群学者在费拉拉宫殿，就可怕的“法国人病”进行第一次正式讨论。＇19＇他的评论特别有价值，因为他们是根据那不勒斯死者的解剖报告。里欧尼塞诺从这些验尸报告发现两种互不关联的疾病，一种在外表出现脓疮的现象，一种是关节和神经疼痛但是没有外在症状。解剖没有外在损伤的患者，发现内部有脓疮，里欧尼塞诺说这种情况所受的痛苦更大。
里欧尼塞诺的书面记录提出并解答两个问题：为什么脓疮最早出现在生殖器？为什么有些患者比其他人遭受更多的痛苦？里欧尼塞诺相信体液（bodily humors）理论，他发现生殖器比较容易化脓是因为天生比较湿热。他认为这种病是经由性交传染，因为交合时会产生额外的热能。当然，他并不知道原因在于病原体。里欧尼塞诺回答第二个问题则说，虽然“法国人病”是一种通称，其实有许多变种。
美洲的复仇（3）
1495年，在那不勒斯性活动相当放纵，入侵军队（伴随着几百名妓女）和迅速投降的居民一起寻欢作乐。各国的军队加上迅速扩张的商业，带来各种新旧疾病。赫德森列出当时猖獗的疾病：肺炎、脑膜炎、天花、麻风、斑疹伤寒和伤寒症，“这些疾病都可能碰巧和梅毒一起发生。”＇20＇我们还可以再加上麻疹、痢疾和流行性感冒，而且当时没有抗生素对付这些病原体。赫德森认为早期疾病难以理解的毒性，可能是1495年那不勒斯许多病原体互相影响所造成的。他认为梅毒在经历短暂的初始阶段之后并没有变得比较温和。梅毒专家劳埃德·汤普森（Lloyd Thompson）也认为这新的疾病“很有可能因为其他疾病而更复杂”。＇21＇20世纪坚决反对梅毒起源于美洲的卡尔·苏赫夫（Karl Sudhoff）认为，当时那不勒斯流行斑疹伤寒，因此造成诊断错误。伤寒症尤其值得注意，因为这也是刚被带入西班牙，又随着在塞浦路斯作战的士兵被带到意大利。1490年，教皇曾经下诏书关闭所有麻风病�