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1941年珍珠港事件爆发时，重庆国府于12月18日派出的最后一架飞机抵达香港机场，抢救困于香港的政府大员和学界名流。然而孔祥熙的夫人宋霭龄、二小姐孔令俊率领几十名保镖竟然阻止他人登机，却把自己的仆人、洋狗、马桶、香料和床板等通通运上飞机！陈济棠、何香凝、许崇智、茅盾、郭沫若、陈寅恪等人均被拦截不能登机而滞留香港。当时皆以为陈寅恪已离开人世，傅斯年因此高呼“杀孔祥熙以谢天下”！
傅斯年一直对孔祥熙深恶痛绝。1938年，傅斯年就上书蒋介石，抨击孔祥熙的才能、用人，揭露他纵容夫人、儿子与不法商人勾结发国难财的恶行。蒋介石却不予理睬。从此之后，傅斯年千方百计搜集孔氏贪赃枉法、以权谋私的材料，准备在参政会上弹劾孔祥熙。当时胡适在美国，得知此事后立即写信劝傅不要贸然行事，免得惹火烧身。但傅斯年并不理会，他开始着手调查孔的美金公债一案。
1940年8月14日，傅斯年给胡适的信中列举了自己倒孔的六条理由，谓孔氏“贪赃枉法，有钱愈要钱，纵容其亲党无恶不作，有此人当局，政府决无希望”，“一旦国家到了更危急的阶段，不定出何岔子”。因而，为“爱昔介公，不容不反对他”。并进一步表示“我一读书人，既不能上阵，则读圣贤书所学何事哉？我于此事，行之至今，自分无惭于前贤典型，大难不在后来参政会中，而在最初之一人批逆鳞也。若说（倒孔）有无效力，诚然可惭，然非绝无影响……至少可以说，他以前是个taboo，无人敢指名，今则成一溺桶，人人加以触物耳”。
当时中央银行国库局正直人士或与孔祥熙有隙者，趁机将掌握的内部重量级材料提供给傅斯年。傅斯年迅速拟成提案，交大会秘书处宣读。大会主席团成员、外交部长王世杰见后大骇，怕被人作为借口“攻击政府，影响抗日”（王世杰语），力劝傅斯年歇手闭嘴，否则后果无法预料。傅仍坚持己见，并要上诉法院，与孔祥熙对簿公堂，如果揭发罪状失实，甘愿反坐。
据一位知情者说，为搞垮孔祥熙，傅斯年暗中收集了许多孔氏集团私吞美金公债的证据，以备上法庭之用。当时曾任南京《中央日报》主笔的程沧波曾说：“在重庆时，有一次在参政会开会之前，我好几次到聚兴村他的房内，看他拿着一个小箱子，藏在枕头底下，寸步不离。我问他里面是什么宝贝？他很紧张地说，这是他预备检举某大员的证件。”罗家伦也回忆：“有一次在重庆为了一种公债的案子，他在国民参政会发言到结束的时候，郑重声明他这番话不但在会场以内负责，而且在会场以外也负责，他愿意到法庭对簿。这话使全场兴奋，可是使我为他捏了一把汗。会后我去看他，问他为什么敢作这样肯定的话。他说，‘我没有根据，哪能说这话。’于是他取出两张照片给我看。可见他说话是负责的，绝对不是大炮者之可比，也绝不是闻风言事的一流。这种风骨的人是值得敬佩的。”
面对傅斯年不达目的决不罢休的执著，陈布雷向蒋介石进言，让蒋暗地里处理掉孔祥熙，省得事情闹大，并建议蒋以争取世界各国对抗战的支持，以国家利益为重等说辞，请傅斯年改变解决问题的方式。蒋依计而行，果然一提“国事为重”，傅斯年便答应退让，决定将提案改为质询案公之于众，蒋表示同意。尽管如此，傅的“炮轰”仍使朝野大哗。不久，蒋介石委派财政部长俞鸿钧出面调查孔祥熙财源的来路问题。此时，众人纷纷借着傅斯年的“炮轰”，纷纷棒打落水狗。傅斯年一炮轰走了孔祥熙，从此“傅大炮”名动天下。
继孔祥熙之后，傅斯年的炮口又对准了行政行政院长宋子文。傅斯年与宋子文二人关系还算友善，傅原本对宋寄予希望，在《大公报》发表评论说宋和孔祥熙大不同。
然而，宋子文的表现并不如傅斯年希望的那样，于是傅斯年从教育状况糟糕、政府只卖文化膏药等方面，提醒宋子文，希望宋氏能醒悟。傅在《大公报》撰文道：“你的轿车在上海市街上经过时，有没有想到，就在这条路上有多少人因你的经济失策而饿死？”
但宋子文并不理会。傅斯年大怒，遂从黄金政策、工业政策、对外信用、办事作风、中国文化修养和态度五个方面，对宋子文进行猛攻。傅斯年在半个月内连续刊发了《这个样子的宋子文非走开不可》、《宋子文的失败》、《论豪门资本之必须铲除》三篇文章。傅斯年表示自己“真愤慨极了，一如当年我在参政会要与孔祥熙在法院见面一样，国家吃不消他了，人民吃不消他了，他真该走了，不走一切垮了。……不然，一切完了！……国人不忍见此罢？便要不再见宋氏盘踞着！”
关于傅斯年首次公开炮轰宋子文事，据何廉回忆：“1947年春季的一天，我收到傅斯年赞扬《世纪评论》的一封信我回信约他给《世纪评论》写稿子。不久，我在南京遇到他。他告诉我说，他要给《世纪评论》写稿子，但有一个条件，就是按原文发表，不能有一字改动，我立刻表示同意。过了两天，他把稿子交给总编辑张纯明”，这篇文章便是《这个样子的宋子文非走开不可》。当时总编辑张纯明一字不改地在1947年2月15日出版的《世纪评论》第一卷七期刊发出来，“不到半天时间，这一期《世纪评论》在上海市面上就见不到了。这并不是说《世纪评论》的发行量空前地突然增加，而是一定有人从报贩手里全部收买去了。我立刻到《大公报》馆找到经理胡霖，把我自己手里的一份登有傅斯年文章的《世纪评论》给他看。我告诉他说这一期在市面上谁也买不到了，问他能否在《大公报》上发表，他立刻同意了。就在第二天早晨，这篇文章在《大公报》上发表了。”
《这个样子的宋子文非走开不可》刊发后，震惊朝野。胡适在当天的日记中曾记载说，成舍我主办的《世界日报》当日甚至用了“傅斯年要革命”的耸人标题加以渲染。
傅斯年的文章发表后，国民政府监察院决定派员彻底清查黄金风潮酿成的严重后果与责任者。傅斯年再次在《观察》杂志中发表了《论豪门资本之必须铲除》，文中更加详尽确实地历数了孔、宋的恶行与各自作恶的不同，并谓孔宋二人虽皆为介公之“老二”，是胯下的“双扇活宝贝”，然而却又是对头。傅斯年说宋子文，“他的作风是极其蛮横，把天下人分为二类，非奴才即敌人。这还不必多说，问题最重要的，在他的无限制的极狂蛮的支配欲，用他这支配欲，弄得天下一切事将来都不能知道公的私的了”。傅斯年还说，宋子文着实是一百年不遇的怪物，作为显赫的宋氏家族的长子，曾在哈佛大学接受了最先进的文化教育，“思想，说话，和写字时都喜欢用英文而不喜欢用中文”，唯独对权力和财富的贪婪是中国式的，“在今天宋氏这样失败之下，他必须走开，以谢国人。”
在《观察》发表傅斯年文章的当天，宋子文在巨大舆论压力下提出辞职，至此，孔祥熙、宋子文两位皇亲国戚均因傅斯年炮轰而倒台。有人在报刊撰文称赞傅斯年：“在最近的十年来他内心已焚烧着正义之火，逼他走出学术之宫，要分一部分精神来顾问国事。他的话，是代表千万人民的隐泣和怒吼！他的话，也寄托着对祖国的复兴和再生！”
1945年5月抗战胜利前夕，蒋梦麟在美国考察教育。任国民党政府行政院长的宋子文想拉蒋梦麟出任行政院秘书长，蒋梦麟在夫人陶曾谷的鼓动下，欣然同意，但没有辞去北大校长、西南联大常委一职。在重庆的傅斯年对蒋梦麟出任秘书长一事颇为气愤，曾劝蒋应辞去北大校长之职。据1945年6月30日傅斯年给郑天挺的信中写道：“先与孟邻（蒋梦麟号孟邻）先生谈，初谈大吵大闹，真可入电影。第二天他来了，说我们用意极善，极可感。请（胡）适之先生担任（北大校长），在他无问题。孟邻此一态度，至可佩也……”
7月8日，蒋梦麟给郑天挺的信中也谈及此事，其中道：“弟决去职系采孟真之建议，盖当时尚未闻有公然之攻击。孟真来行政院，彼一启口，弟便怒骂之，彼亦怒目相报。孟真去后，弟便深感其言之忠直。越日趋车还谒，告以其偏见中有真理，真理中有偏见，决采其意见而感谢之。厥后，愈思而愈感其忠诚。”事后，蒋、傅二人友好如初。1945年8月，蒋梦麟正式辞去北京大学校长，同时退出西南联大。
1948年，国民党越来越腐败，傅斯年在公开场合竟大骂国民党政府已是大粪。
【恩怨】
傅斯年在北大办《新潮》时，曾得到过鲁迅的支持，并有过书信往来。当时傅以北大学生兼《新潮》主编的身份写信于鲁，征求意见并请其指教。后来，傅斯年与鲁迅同在中山大学任教，二人相处甚好。但日后因顾颉刚，二人闹翻。
傅斯年在中山大学，想聘请好友顾颉刚来中山大学任教。鲁迅一听傅让顾颉刚来中大，顿时火冒三丈，疾言厉色地道：“鼻（顾颉刚）来，我就走！”傅斯年脾气也上来了，索性不再理会鲁迅，将顾颉刚请到中山大学。鲁迅顿觉失了面子，于是立即向校方提出辞职，并移居白云楼以示要挟。傅斯年也当场向朱家骅提出辞职，顾颉刚也宣布辞职走人。这令校方左右为难，于是决定让学生自行选择。想不到学生们开会后认为三人一个都不能少。主持校务的朱家骅只好硬着头皮出面调停并表示“挽留”，同时想出调和的办法，委派顾颉刚到江浙一带为学校图书馆购置图书以示让步。鲁迅声言鲁、顾决不两立，无半点调和的余地。在写给友人的信中，鲁迅愤愤地道：“我到此只三月，竟做了�